Ein Update zu neuartigen okularen Nanosystemen mit möglichen Vorteilen im Tr |IJN

2022-10-27 10:44:17 By : Mr. Syed Yasir

Javascript ist derzeit in Ihrem Browser deaktiviert.Mehrere Funktionen dieser Website funktionieren nicht, wenn Javascript deaktiviert ist.freier Zugang zu wissenschaftlicher und medizinischer ForschungPeer-reviewte wissenschaftliche und medizinische Open-Access-Zeitschriften.Dove Medical Press ist Mitglied des OAI.Massennachdrucke für die pharmazeutische Industrie.Wir bieten unseren Autoren echte Vorteile, einschließlich einer beschleunigten Bearbeitung von Papieren.Registrieren Sie Ihre spezifischen Daten und spezifischen Arzneimittel von Interesse und wir gleichen die von Ihnen bereitgestellten Informationen mit Artikeln aus unserer umfangreichen Datenbank ab und senden Ihnen umgehend PDF-Kopien per E-Mail zu.Zurück zu Zeitschriften » International Journal of Nanomedicine » Volume 17Autoren Zhang C., Yin Y., Zhao J., Li Y., Wang Y., Zhang Z., Niu L., Zheng YVeröffentlicht am 19. Oktober 2022 Band 2022:17 Seiten 4911–4931DOI https://doi.org/10.2147/IJN.S375570Begutachtung durch einmaliges anonymes Peer-ReviewHerausgeber, der die Veröffentlichung genehmigt hat: Professor Lei YangChenchen Zhang,1 Yuan Yin,1 Jing Zhao,1 Yanxia Li,1 Yuanping Wang,1 Zhaoying Zhang,1 Lingzhi Niu,2 Yajuan Zheng1 1Department of Ophthalmology, The Second Hospital of Jilin University, Changchun, Volksrepublik China;2Department of Ophthalmology, The First Affiliated Hospital of Shandong First Medical University & Shandong Provincial Qianfoshan Hospital, Jinan, Volksrepublik China Korrespondenz: Yajuan Zheng, E-Mail [email protected] Zusammenfassung: Die korneale Neovaskularisation (CNV) ist eine pathologische Veränderung des Auges, die sich daraus ergibt ein Ungleichgewicht zwischen angiogenen Faktoren und antiangiogenen Faktoren als Ergebnis verschiedener Augenverletzungen, einschließlich Infektionen, Entzündungen, Hypoxie, Trauma, Hornhautdegeneration und Hornhauttransplantation.Gegenwärtige klinische Strategien zur Behandlung von CNV umfassen eine pharmakologische Behandlung und einen chirurgischen Eingriff.Trotz einiger Erfolge sind die derzeitigen Behandlungsstrategien durch begrenzte Wirksamkeit, Nebenwirkungen und eine kurze Wirkungsdauer eingeschränkt.In letzter Zeit ist die genbasierte antiangiogene Therapie zu einer neuen Strategie geworden, die beträchtliches Interesse auf sich gezogen hat.Potenzielle Komplikationen bei der Verwendung viraler Vektoren, wie z. B. potenzielle Genotoxizität aufgrund von Langzeitexpression und unspezifischem Targeting, können jedoch nicht ignoriert werden.Die Verwendung von okularen Nanosystemen (ONS) auf Basis der Nanotechnologie hat sich in den letzten zwei Jahrzehnten als großer Vorteil bei der Behandlung von Augenkrankheiten herausgestellt.Die potenziellen Funktionen von ONS reichen von Nanoträgern, die Medikamente und Gene an Zielorte im Auge transportieren, bis hin zu therapeutischen Wirkstoffen selbst.Verschiedene bisher durchgeführte vorklinische Studien haben vielversprechende Ergebnisse der Verwendung von ONS bei der Behandlung von CNV gezeigt.In dieser Übersicht geben wir einen Überblick über CNV und ihre aktuellen therapeutischen Strategien und fassen die Eigenschaften und Anwendungen verschiedener ONS im Zusammenhang mit der Behandlung von CNV zusammen, über die bisher berichtet wurde.Unser Ziel ist es, einen umfassenden Überblick über diese beträchtlichen Fortschritte bei ONS auf dem Gebiet der CNV-Therapie in den letzten zwei Jahrzehnten zu geben, um die Lücken in früheren verwandten Berichten zu schließen.Abschließend diskutieren wir bestehende Herausforderungen und Zukunftsperspektiven des Einsatzes von ONS in der CNV-Therapie mit dem Ziel, einen theoretischen Beitrag zu leisten, um zukünftiges praktisches Wachstum auf diesem Gebiet zu erleichtern.Grafische Zusammenfassung: Schlüsselwörter: Augen-Nanosysteme, Nanocarrier, Hornhautneovaskularisation, Arzneimittelabgabe, GentherapieHornhautneovaskularisation (CNV), auch Hornhautangiogenese genannt, beinhaltet die Bildung neuer Gefäßstrukturen in transparenten Hornhautbereichen, die zuvor avaskulär waren.Solche pathologischen Veränderungen können zu Gewebenarben, Ödemen, Lipidablagerung und anhaltenden Entzündungen führen, die die Prognose des Sehvermögens und die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen können, wenn sie nicht umgehend behandelt werden.1 Da es sich außerdem um einen entscheidenden Risikofaktor für die Abstoßung eines Hornhauttransplantats handelt, muss es behandelt werden vor jedem Keratoplastik-Eingriff ist unerlässlich.2 Hornhautangiogenese resultiert aus einem Ungleichgewicht zwischen angiogenen und antiangiogenen Faktoren, die die Hornhauttransparenz erhalten (Erstellt mit BioRender.com) als Folge verschiedener Augenverletzungen, einschließlich Infektionen, Entzündungen, Hypoxie, Trauma, Hornhautdegeneration, und Hornhauttransplantation.1,3 Aktuelle klinische Behandlungsstrategien für CNV umfassen pharmakologische Behandlung, wie die Verwendung von entzündungshemmenden und immunsuppressiven Mitteln und Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF), oder chirurgische Eingriffe, einschließlich Laserablation, photodynamische Therapie (PDT ) und Feinnadeldiathermie (FND).4 Trotz gewissem Erfolg ist die cDerzeitige Behandlungsstrategien sind durch begrenzte Wirksamkeit, Nebenwirkungen und eine kurze Wirkungsdauer eingeschränkt.5 In letzter Zeit ist die genbasierte antiangiogene Therapie zu einer aufstrebenden Strategie geworden, die beträchtliches Interesse geweckt hat.6 Potenzielle Komplikationen bei der Verwendung viraler Vektoren, B. potenzielle Genotoxizität aufgrund von Langzeitexpression und unspezifischem Targeting, können nicht ignoriert werden.7Nanotechnologie ist eine wissenschaftliche Nanotechnologie, die Elemente im Nanometerbereich umfasst.Durch die Anwendung von Nanostrukturen in verschiedenen Bereichen der Wissenschaft hat sich gezeigt, dass die Nanotechnologie die Barrieren der biologischen und chemisch-physikalischen Wissenschaften überwindet.8 Bisher wurde die Nanotechnologie in fast allen Bereichen der medizinischen Wissenschaft eingesetzt, einschließlich Bildgebung, Diagnostik, Biosensoren und Arzneimittelabgabe .9 Die Verwendung von auf Nanotechnologie basierenden neuartigen okularen Nanosystemen (ONS) bei verschiedenen Behandlungen von Augenkrankheiten wurde in den letzten zwei Jahrzehnten untersucht.10,11 Die potenziellen Funktionen von ONS reichen von Nanocarriern – die Medikamente und Gene an die Zielstelle transportieren das Auge – zu den Therapeutika selbst.Das neuartige ONS kann neue Perspektiven bei der Behandlung von Augenerkrankungen eröffnen, indem es eine gezielte Verabreichung ermöglicht, eine kontrollierte Freisetzung ermöglicht, eine geringe Augenreizung gewährleistet, die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln verbessert oder die Kompatibilität mit Augengewebe verbessert.12Jüngste Fortschritte auf dem Gebiet der ONS könnten die oben genannten Einschränkungen umgehen, die in den derzeitigen therapeutischen Strategien für CNV bestehen, und verschiedene bis heute durchgeführte vorklinische Studien haben vielversprechende Ergebnisse von ONS bei der Behandlung von CNV gezeigt.In dieser Übersicht geben wir einen Überblick über CNV und ihre aktuellen therapeutischen Strategien und fassen die Eigenschaften und Anwendungen verschiedener ONS im Zusammenhang mit der Behandlung von CNV zusammen, über die bisher berichtet wurde.Unser Ziel ist es, einen umfassenden Überblick über diese beträchtlichen Fortschritte bei ONS auf dem Gebiet der CNV-Therapie in den letzten zwei Jahrzehnten zu geben, um die Lücken in früheren verwandten Berichten zu schließen.Abschließend bieten wir Überlegungen zu aktuellen Herausforderungen und Zukunftsperspektiven der Verwendung von ONS in der CNV-Therapie mit dem Ziel, eine Referenz für die klinische Übersetzung von ONS bereitzustellen.Eine gesunde Hornhaut ist ein avaskuläres transparentes Gewebe, das durch Diffusion aus dem Kammerwasser und dem Tränenfilm ernährt wird.Der Begriff „angiogenetisches Privileg“ wird verwendet, um die Aufrechterhaltung der Hornhautavaskularität zu beschreiben,13,14 was bedeutet, dass gesunde Hornhäute im Ruhezustand in einem aktiven Prozess existieren können, der das homöostatische Gleichgewicht zwischen niedrigen angiogenen und hohen antiangiogenen Spiegeln beinhaltet Faktoren.15 Sobald ein solch empfindliches Gleichgewicht durch verschiedene Augenverletzungen, einschließlich Infektionen, Entzündungen, Hypoxie, Trauma, Hornhautdegeneration und Hornhauttransplantation, gestört wird, können abnorme neue Gefäße von bereits bestehenden perikornealen Strukturen in das Hornhautstroma eindringen und anschließend zu CNV führen.16 Darüber hinaus , kann diese CNV das relative Immunprivileg der Hornhaut stören und einen positiven Rückkopplungszyklus von Entzündungen und mehr CNV verursachen.3 Zu den Hornhautpathologien, die zu einer Neovaskularisation führen können, gehören Lipidkeratopathie, Hornhautgeschwüre und -narben, Herpes-Augenerkrankungen, infektiöse Keratitis, chemische Verbrennungen , Transplantatabstoßungen und hypoxische Beleidigungen durch das Tragen von Kontaktlinsen.4Wie oben erwähnt, können mehrere pathologische Verletzungen zu einer CNV führen.Diese Pathologien können allgemein als Initiatoren von mindestens einem von zwei gemeinsamen Wegen angesehen werden: (1) Verlust der limbalen Stammzellbarriere und (2) Entzündung.3 Entzündung ist ein zentraler pathologischer Prozess bei der Bildung von CNV.Viele Artikel haben Entzündungsmechanismen diskutiert, die zu CNV beitragen.3,17 Im Folgenden geben wir eine kurze Einführung in die Entzündungsmechanismen, die zu CNV beitragen (Abbildung 1).Abbildung 1 Vereinfachter schematischer Weg der entzündlichen CNV.Abkürzungen: CNV, Hornhautneovaskularisation;BM, Basalmembran;ECM, extrazelluläre Matrix.MMP, Matrixmetalloproteinase;PDGF, von Blutplättchen stammender Wachstumsfaktor;PDGFR, PDGF-Rezeptor;VEC, vaskuläre Endothelzelle;VEGF, vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor;VEGFR, VEGF-Rezeptor.Anmerkungen: (A) Ein Limbusgefäß ist im Querschnitt dargestellt.Eine Verletzung der Hornhaut führt zur Produktion von proangiogenen Substanzen, einschließlich VEGF, bFGF und Zytokinen, durch eine Vielzahl von Zelltypen (der Einfachheit halber ist hier nur VEGF gezeigt).(B) Die Aktivierung von VEGFR verursacht einen Perizytenverlust und die Freisetzung von MMPs aus VECs, was zur Zerstörung des VEC-BM und der umgebenden ECM der Hornhaut führt und VECs ermöglicht, über Chemotaxis in die Hornhaut zu wandern.(C) Migration und Proliferation von VECs führt zum Sprossen eines neovaskulären Stiels, der in das Hornhautstroma eindringt.Die Zellen an der Spitze dieses Stiels bilden dendritische Vorsprünge, wenn sie sich chemotaktisch zum Ort der Entzündung bewegen, und setzen weiterhin MMPs frei.VECs beginnen mit der Sekretion von BM.Das neue Gefäß ist aufgrund fehlender Perizytenunterstützung schwach.(D) Mit fortschreitender Neovaskularisation setzen VECs PDGF frei, das an Rezeptoren auf Perizyten bindet, was zu ihrer Proliferation und Migration führt.Perizyten verbinden sich dann mit dem neuen Gefäß und stabilisieren es.Reproduziert von Nicholas MP, Mysore N. Hornhautneovaskularisation.Exp Augenres.2021;202:108.363.© 2021 Herausgegeben von Elsevier Ltd. Mit Genehmigung von Elsevier.3Abbildung 1 Vereinfachter schematischer Weg der entzündlichen CNV.Abkürzungen: CNV, Hornhautneovaskularisation;BM, Basalmembran;ECM, extrazelluläre Matrix.MMP, Matrixmetalloproteinase;PDGF, von Blutplättchen stammender Wachstumsfaktor;PDGFR, PDGF-Rezeptor;VEC, vaskuläre Endothelzelle;VEGF, vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor;VEGFR, VEGF-Rezeptor.Anmerkungen: (A) Ein Limbusgefäß ist im Querschnitt dargestellt.Eine Verletzung der Hornhaut führt zur Produktion von proangiogenen Substanzen, einschließlich VEGF, bFGF und Zytokinen, durch eine Vielzahl von Zelltypen (der Einfachheit halber ist hier nur VEGF gezeigt).(B) Die Aktivierung von VEGFR verursacht einen Perizytenverlust und die Freisetzung von MMPs aus VECs, was zur Zerstörung des VEC-BM und der umgebenden ECM der Hornhaut führt und VECs ermöglicht, über Chemotaxis in die Hornhaut zu wandern.(C) Migration und Proliferation von VECs führt zum Sprossen eines neovaskulären Stiels, der in das Hornhautstroma eindringt.Die Zellen an der Spitze dieses Stiels bilden dendritische Vorsprünge, wenn sie sich chemotaktisch zum Ort der Entzündung bewegen, und setzen weiterhin MMPs frei.VECs beginnen mit der Sekretion von BM.Das neue Gefäß ist aufgrund fehlender Perizytenunterstützung schwach.(D) Mit fortschreitender Neovaskularisation setzen VECs PDGF frei, das an Rezeptoren auf Perizyten bindet, was zu ihrer Proliferation und Migration führt.Perizyten verbinden sich dann mit dem neuen Gefäß und stabilisieren es.Reproduziert von Nicholas MP, Mysore N. Hornhautneovaskularisation.Exp Augenres.2021;202:108.363.© 2021 Herausgegeben von Elsevier Ltd. Mit Genehmigung von Elsevier.3Wenn die Hornhaut geschädigt ist, setzen mehrere Zelltypen wie Hornhautepithel- und -endothelzellen, Stromakeratozyten, Immunzellen, vaskuläre Endothelzellen (VECs) und Perizyten mehrere proangiogene Zytokine frei, darunter VEGF, basischer Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF), Chemokine und Adhäsionsmoleküle.Darüber hinaus wird diese Hochregulierung von proangiogenen Faktoren von der Herunterregulierung von antiangiogenen Faktoren, wie z. B. von Pigmentepithel abgeleiteten Faktoren, begleitet.Die Aktivierung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptors (VEGFR) führt zur Freisetzung von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) aus VECs, die die vaskuläre Basalmembran und die umgebende extrazelluläre Matrix der Hornhaut abbauen.In diesem Zusammenhang sind VECs in der Lage, in die Hornhaut zu wandern und zu proliferieren, was das Sprießen von neovaskulären Stielen verursacht und zu einer Invasion des Hornhautstromas führt.Die Zellen an der Spitze dieses Stiels bilden dendritische Vorsprünge, wenn sie sich chemotaktisch zum Ort der Entzündung bewegen und weiterhin MMPs freisetzen.Mit fortschreitender Neovaskularisierung setzen VECs einen von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktor frei, der die Proliferation und Migration von Perizyten verursacht.Schließlich reift das neue Gefäßlumen und wird stabilisiert, wenn unterstützende Perizyten rekrutiert werden, was darauf hinweist, dass abnorme neue Gefäße keine proangiogenen Faktoren zum Überleben benötigen.Pharmakologische Behandlungen müssen Arzneimittel an die Augen abgeben.Topische Augentropfen oder subkonjunktivale Injektionen gelten als herkömmliche Verabreichungswege für Erkrankungen des vorderen Segments.Das menschliche Auge hat jedoch verschiedene Abwehrbarrieren (wie Tränenfilm, Hornhaut und Blutbarrieren) und Clearance-Mechanismen (wie Blinzelreflex, Tränenerneuerung und Tränendrainage).18 Durch diese okularen Barrieren und Faktoren wird die Wirksamkeit der Die Gesamtmenge der verabreichten Arzneimittel beträgt weniger als 5 %, was die schlechte Bioverfügbarkeit von Augenarzneimitteln widerspiegelt.19 Eine geringe Arzneimittelpenetration, vorübergehende Verweilzeit an der Zielstelle und potenzielle Nebenwirkungen, die sich aus einer häufigen Verabreichung ergeben, sind ebenfalls häufige Nachteile in Bezug auf herkömmliche Arzneimittel Lieferung.20Bis heute gibt es eine breite Palette von Medikamenten zur Behandlung von CNV.Entsprechend den Eigenschaften und Zielen von Arzneimitteln können sie in verschiedene Typen eingeteilt werden, die an anderer Stelle besprochen wurden.3,6,21,22 Nachfolgend führen wir einige wichtige und neu aufkommende Arzneimittel auf.Steroide, einschließlich Dexamethason (DEX), sind starke Entzündungshemmer und wurden wegen ihrer entzündungshemmenden23 und antiangiogenen24 Eigenschaften bei der Behandlung von CNV eingesetzt.Steroide sind bei der Hemmung der CNV am wirksamsten, wenn sie vor oder unmittelbar nach einer Gewebeverletzung begonnen werden.Die vollständige Unterdrückung der CNV mit topischen Steroiden ist jedoch nicht möglich, da Steroide keine Regression etablierter CNV bewirken.25 Darüber hinaus haben Steroide verschiedene potenzielle Nebenwirkungen, wie Steroid-induziertes Glaukom, Beschleunigung der Kataraktbildung, Superinfektion und Herpes Simplex-Rezidiv.26 Daher ist es entscheidend, Patienten unter Langzeitsteroiden engmaschig zu überwachen, um mögliche Nebenwirkungen frühzeitig zu diagnostizieren und zu behandeln.Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) sind ebenfalls entzündungshemmende Mittel mit bekannten antiangiogenen Eigenschaften, aber sie werden nicht als ausreichend wirksam angesehen.27,28 Bemerkenswert ist, dass die langfristige Anwendung von topischen NSAIDs, ähnlich wie Steroide, potenzielle Hornhautnebenwirkungen verursachen kann erfordern eine engmaschige Überwachung.29Cyclosporin A (CsA) ist ein immunsuppressives Mittel, das verwendet wird, um die Abstoßung von Organtransplantaten zu kontrollieren und mehrere Autoimmun- und Entzündungszustände zu behandeln.30 Eine Studie zeigte, dass topisches 0,05 % CsA eine hemmende Wirkung auf die immunvermittelte CNV bei Kaninchen zeigt, wobei die hemmende Die Wirkung einer topischen Behandlung mit 0,05 % CsA war signifikant höher als die einer topischen isotonischen Kochsalzlösung oder 0,5 % Bevacizumab (BEV) (die prozentuale Fläche der CNV betrug 24,4 ± 14,4, 37,1 ± 20,4 bzw. 44,1 ± 25).31 Insbesondere die systemische Verabreichung von CsA bei Hochrisiko-Hornhauttransplantationen führte zu Nebenwirkungen, einschließlich Ekzemen, Rückenschmerzen, Brustschmerzen und Übelkeit.32 Die Nebenwirkungen von CsA für die CNV-Behandlung bedürfen weiterer klinischer Forschung.Tacrolimus ist ein weiteres potentes Immunsuppressivum, das die Produktion von Zytokinen durch T-Zellen und Immunglobulinen durch B-Zellen wirksam blockiert.22 Die systemische, topische und subkonjunktivale Anwendung von Tacrolimus hat sich als nützlich erwiesen, um die experimentelle CNV zu reduzieren.33,34Die Unterdrückung der VEGF-Aktivität mit Anti-VEGF-Antikörpern wie BEV ist eine mögliche Strategie für die CNV-Behandlung.35 BEV ist ein humanisierter monoklonaler Maus-IgG1-Antikörper in voller Länge, der alle Isoformen von VEGF-A erkennen kann.3 Topisches BEV wurde erfolgreich für die Reduktion der CNV in Fällen, die auf herkömmliche entzündungshemmende Medikamente in Tierstudien und klinischen Studien nicht ansprachen.22,36 Abgesehen von der topischen Verabreichung erzielt die subkonjunktivale BEV-Anwendung auch eine signifikante Reduktion im Bereich der CNV.In klinischen Studien am Menschen wurde eine signifikante Reduktion der CNV-Fläche beobachtet, mit einer gepoolten Reduktion von 36 % [95 % Konfidenzintervall (KI), 18–54 %] insgesamt, von 48 % (95 % KI, 32–65 %) für topische Behandlung und 32 % (95 % KI, 10–54 %) für subkonjunktivale BEV-Injektionen.37 Bemerkenswerterweise kann die topische Verabreichung von BEV zeit- und dosisabhängig zu einem erhöhten Risiko für Hornhautepitheldefekte führen, während sie subkonjunktival verabreicht wird Die Verabreichung wurde in klinischen Studien häufig ohne offensichtliche Nebenwirkungen eingesetzt.21 CNV kann jedoch nach erfolgreicher Behandlung mit subkonjunktivalem BEV erneut auftreten, was wiederholte Injektionen erforderlich macht, insbesondere in Fällen mit Lipidablagerung.38 Darüber hinaus sind Anti-VEGF-Antikörper ähnlich wie Steroide weniger wirksam bei der Behandlung von reifer CNV.3VEGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Apatinib, Cabozantinib und Axitinib können die Kombination von Rezeptoren und Liganden hemmen, indem sie mit dem Ausgangspunkt der VEGF-Signaltransduktionswege interagieren.Es kann die Bildung von CNV unterdrücken, die durch VEGF.39–41 vermittelt wirdEs wurde festgestellt, dass mehrere Pflanzenextrakte, darunter Epigallocatechingallat (EGCG),42 Celastrol,43 Curcumin,44 Kaempferol45 und Naringenin46, experimentelle CNV hemmen.Die oben genannten Pflanzenextrakte (außer EGCG, das ein wasserlöslicher Wirkstoff ist) sind alle hydrophobe Moleküle.Daher war ihre klinische Verwendung trotz ihrer starken nützlichen Bioaktivität hauptsächlich aufgrund ihrer schlechten Wasserlöslichkeit begrenzt.In diesem Zusammenhang wird die Suche nach einem Transportträger/einer Strategie der nächsten Generation zu einem dringenden Problem, um ihre Wasserlöslichkeit zu verbessern und gleichzeitig ihre Aktivitäten bei der Behandlung von CNV beizubehalten.Eine physikalische Ablation mit Lasern, PDT und FND kann in Betracht gezogen werden, wenn die oben beschriebenen pharmakologischen Behandlungen keine Wirkung zeigen, insbesondere bei relativ ausgereiften Gefäßen.Die Anwendungen dieser Techniken bei der Behandlung von CNV wurden von anderen Autoren überprüft.4,22,27 Obwohl die oben genannten chirurgischen Behandlungen in einem klinischen Umfeld Potenzial gezeigt haben, können sie alle eine Entzündungsreaktion hervorrufen, die CNV weiter verschlimmern kann.47 Darüber hinaus kann eine hohe Laserenergie bei der Laserablation Patienten für verschiedene Komplikationen prädisponieren, darunter Irisatrophie, Hornhautverdünnung, Pupillenektasie, periphere Hornhautblutung48,49 und nekrotisierende Skleritis.50 In Anbetracht der Tatsache, dass es zu Kollagenschrumpfung und -schädigung kommen kann des angrenzenden Stromas der Diathermiestelle sowie die Tatsache, dass die Langzeitwirkungen der FND auf die Hornhaut noch nicht geklärt sind,6 hat sich die Anwendung der FND ebenfalls nicht durchgesetzt.Die einzigartige anatomische Lage und das Immunprivileg der Hornhaut zusammen mit dem relativ leichten Zugang machen sie zu einem vielversprechenden Kandidaten für eine genbasierte Therapie – entweder durch transgene Expression eines antiangiogenetischen Faktors oder Inaktivierung eines proangiogenetischen Faktors durch Gen-Silencing.Im Gegensatz zur pharmakologischen oder chirurgischen Behandlung von CNV, die nur begrenzt wirksam ist, bietet eine genbasierte Strategie gezielte Behandlungen, die eine langfristige therapeutische Korrektur ermöglichen.51 Studien haben gezeigt, dass antiangiogene Gene wie Endostatin und Angiostatin in Hornhautepithelzellen transfiziert und erfolgreich reduziert werden können CNV in Tiermodellen.52–54 Darüber hinaus wurde gezeigt, dass kleine interferierende RNA (siRNA), die auf VEGFs abzielt, CNV in Tiermodellen hemmt.55 Genbasierte Therapien zur Hornhautneovaskularisation befinden sich jedoch noch weitgehend im präklinischen Stadium.Der in einigen Tierversuchen beobachtete Erfolg der Gentherapie wird durch eine frühe und häufige Verabreichung erreicht, was alles andere als ideal für die Behandlung einer andauernden CNV ist.6Liu et al.6 stellten einen umfassenden Überblick über verfügbare therapeutische Zielgene und potenzielle Genträger (z. B. adenovirale Vektoren, lentivirale Vektoren, adeno-assoziierte virale Vektoren und Nanoträger) zur Behandlung von CNV bereit.Obwohl virale Vektoren gut etabliert und wirksam sind, gibt es Sicherheitsbedenken, einschließlich der potenziellen Genotoxizität der Langzeitexpression und des unspezifischen Targetings.7 Darüber hinaus integrieren lentivirale Vektoren ihr Genom zufällig in Wirtszellen, was zu einer Insertionsmutagenese führen kann.56 Daher könnten neuartige Nanoträger und nichtvirale Verabreichungsmethoden, die mit geringerer Wahrscheinlichkeit eine Immunantwort auslösen und eine gezielte Genübertragung realisieren können, in Zukunft erhebliche Vorteile bei der okulären Genübertragung bieten.Um diese Einschränkungen der derzeitigen Behandlungsstrategien bei CNV anzugehen, wurden in den letzten zwei Jahrzehnten neuartige ONS auf der Grundlage der Nanotechnologie untersucht.Der Zweck dieser ONS besteht nicht nur darin, die okulare Penetration und Bioverfügbarkeit zu optimieren, sondern auch die Arzneimittelretentionszeit zu verlängern und dadurch eine nachhaltige Abgabe und kontrollierte therapeutische Freisetzung mit minimaler Toxizität und Nebenwirkungen zu erreichen.19 Für die Gentherapie stellen ONS auch biokompatiblere Nanovektoren bereit hohe Effizienz der Gentransfektion und langfristige Genexpression, die beträchtliche Vorteile bei der Behandlung von CNV haben.Bis heute ist die Verwendung verschiedener ONS, wie Liposomen, Nanopartikel (NPs), Polymermizellen, Nanoemulsionen/Mikroemulsionen, Dendrimere, Nanogel-Kompositsysteme (Abbildung 2) und Nanowafer, zu einem beliebten Forschungsthema auf dem Gebiet der CNV-Therapie geworden.Abbildung 2 Verschiedene ONS-Formen für die CNV-Therapie.Erstellt mit BioRender.com.Abbildung 2 Verschiedene ONS-Formen für die CNV-Therapie.Erstellt mit BioRender.com.Andere ONS wie Nanosuspensionen,57 Cubosomen58 und Spanlastics59 sind ebenfalls vielversprechende Plattformen für die Verabreichung ins Auge.Bis heute gibt es jedoch keine dokumentierten Studien, die über ihre Anwendung bei der Behandlung von CNV berichten.Daher werden diese ONS in diesem Review nicht diskutiert, da das Hauptaugenmerk dieses Reviews eher auf CNV als auf einem breiteren Spektrum von Augenerkrankungen liegt.Die Eigenschaften verschiedener ONS, die eng mit CNV verwandt sind, sind unten zusammengefasst.Liposomen sind kugelförmige Vesikel, die aus einer oder mehreren Phospholipid-Doppelschichten gebildet werden.60 Sie werden hauptsächlich aus Phospholipiden und Cholesterin formuliert, die Liposomen nicht nur mit hoher Augenpenetration, sondern auch zufriedenstellender Biokompatibilität, biologischer Abbaubarkeit, fast keiner Toxizität und geringer Antigenität ermöglichen.61 Liposomen können verwendet werden um gleichzeitig sowohl hydrophile als auch hydrophobe Moleküle zu laden.Hydrophile Moleküle können in die Kernregion eingekapselt werden, während hydrophobe Moleküle in Lipiddoppelschichten eingekapselt werden können.62 Gegenwärtig werden Liposomen häufig für die Abgabe verschiedener Medikamente,60 therapeutischer Wirkstoffe63,64 und Gene65 an das Auge verwendet.Die Anwendbarkeit von Liposomen als ONS bei bestimmten Augenkrankheiten wird durch ihre Lipidzusammensetzung, Herstellungsmethoden und Oberflächenladung bestimmt.66 Beispielsweise kann die Absorption von eingekapselten Arzneimitteln durch Hornhautmembranen durch positiv geladene Liposomen verstärkt werden.67 Außerdem durch elektrostatische Wechselwirkungen haben mit Chitosan beschichtete verformbare Liposomen mit positiven Ladungen die Fähigkeit, die Beladungswirksamkeit zu verbessern und die Bindungsaffinität mit negativ geladenen Hornhautoberflächen zu erhöhen.68Obwohl Liposomen die oben erwähnten beträchtlichen Vorteile aufweisen, schränken jedoch die geringe Stabilität, der relativ geringe Einschluss und die schnelle Freisetzung von hydrophilen Arzneimitteln den Fortschritt von Liposomen in klinischen Anwendungen wesentlich ein.Als Reaktion darauf wurden viele Studien durchgeführt, um die Bioverfügbarkeit von Liposomen, die Hornhautpenetration, Stabilität und gezielte Wirkung zu verbessern, und haben positive Ergebnisse erzielt.69,70NPs sind nanoskalige kolloidale Träger, die hauptsächlich aus natürlichen oder synthetischen Polymerzusammensetzungen, anorganischen Materialien, Lipiden und Proteinen und Peptiden bestehen.71,72 NPs können mit einem hydrophilen Polymer beschichtet oder mit auf der Beschichtung modifizierten Antikörpern weiter funktionalisiert werden.71 Darüber hinaus können sie können mit unterschiedlichen Größen, Ladungen, Löslichkeiten und anderen physikalisch-chemischen Eigenschaften formuliert werden, was eine große Vielseitigkeit in Bezug auf die Art der zu beladenden therapeutischen Moleküle verleiht.Bisher wurden NPs auf dem Gebiet der okularen Verabreichung untersucht und sind als neuartige ONS in der Behandlung von Augenerkrankungen vielversprechend.73 NPs können auf der Grundlage ihrer Zusammensetzung in polymere NPs und anorganische NPs unterteilt werden.Für polymere NPs gehören zu den üblicherweise verwendeten Materialien Poly(lactid-co-glycosid) (PLGA), Poly(lactid) (PLA), Poly(ε-caprolacton) (PCL), Dextran, Albumin, Gelatine, Alginat, Kollagen, Hyaluronsäure (HA) und Chitosan.71 Die Möglichkeiten für ihr Design sind nahezu grenzenlos.Unter den verschiedenen Polymeren, die zur Formulierung polymerer NPs entwickelt wurden, wurde PLGA aufgrund seiner biologischen Abbaubarkeit, Biokompatibilität und nichtantigenen Natur ausgiebig als ONS auf dem Gebiet der okularen Verabreichung untersucht.PLGA bietet auch Schutz des Arzneimittels vor Abbau und die Möglichkeit einer verzögerten Freisetzung.Sánchez-López et al.74 entwickelten erfolgreich die PLGA-NPs-Formulierung mit einer hohen Wirkstoffeinschlusseffizienz von mehr als 85 % und zeigten im Vergleich zu herkömmlichen Augentropfen ein anhaltendes Wirkstofffreisetzungsprofil.Die positiv geladene Oberfläche von PLGA-NPs könnte verwendet werden, um das Eindringen verschiedener Medikamente wie DEX75 und Pranoprofen76 in die Hornhaut zu fördern.Daher wurden PLGA-NPs in großem Umfang bei der Arzneimittelabgabe eingesetzt, um die Häufigkeit der Arzneimittelverabreichung zur Behandlung von Augenerkrankungen zu reduzieren.77Gelatine ist ein natürliches Biopolymer, das aus Kollagen hergestellt und gereinigt wird.Gelatine-Nanopartikel (GNPs) haben eine ausgezeichnete Biokompatibilität und biologische Abbaubarkeit;Daher wurden sie früher als Träger mit Berichten über eine erfolgreiche Arzneimittel-/Genabgabe in ophthalmischen Anwendungen verwendet.77 Da Kollagen der Hauptbestandteil des Hornhautstromas ist, kann die Verwendung von GNPs als Arzneimittelträger in Augentropfenformulierungen die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln verbessern oder Gene durch Interaktion mit Hornhaut- und Bindehaut-Glykoproteinen.78Die zunehmende Verwendung von polymeren NP-Formulierungen zur Erhöhung der Verweilzeit der Frachtmoleküle in der Hornhaut mit einer hohen Permeationsrate liefert eine starke Begründung für ihre Übersetzung und klinische Anwendung bei der Verabreichung ins Auge.Allerdings sollten auch die Einschränkungen berücksichtigt werden, die durch ihre Stabilität, Einheitlichkeit der Partikelgröße, Freisetzungskinetik und Massenproduktionsprobleme auferlegt werden.62Übliche Materialien, die für die Herstellung von anorganischen Nanopartikeln verwendet werden, sind Gold,79 Silber,80 Siliciumdioxid81 und Ceroxid.82Goldnanopartikel (AuNPs) sind aufgrund ihrer Eignung für Synthese, Stabilisierung und Funktionalisierung vielversprechende Plattformen für biomedizinische Anwendungen, insbesondere für den Wirkstofftransport83 und den Gentransport84;geringe Toxizität;und einfacher Nachweis.85 Abgesehen davon, dass sie als wirksame Arzneimittel- oder Genträger eingesetzt werden, wurde gezeigt, dass AuNPs auch als Anti-Angiogenese-Wirkstoffe wirken, um die Angiogenese und Gefäßpermeabilität durch die Herunterregulierung der VEGFR-2-Expression zu hemmen.86 Ähnlich wie AuNPs, Silber Nanopartikel (AgNPs), die mit einem Heparinderivat konjugiert sind, haben sich als antiangiogene Mittel als wirksam erwiesen.87Die poröse Eigenschaft von mesoporösem Silica ermöglicht eine große Oberfläche und ein großes Porenvolumen, um Moleküle zu absorbieren und einzukapseln.88 Darüber hinaus können Silica-Nanopartikel (SiNPs) aufgrund ihrer geringen Größe (5–50 nm) das Eindringen in die Hornhaut effektiv erhöhen und bereitstellen weiterer Zugang zum Glaskörperbereich.In den letzten Jahren haben Ceroxid-Nanopartikel (CeNPs) im Zusammenhang mit biomedizinischen Anwendungen zunehmend an Aufmerksamkeit gewonnen.CeNPs können Superoxid-Radikalanionen entfernen, was ihnen eine gute Reduktionsfähigkeit verleiht.89 Daher können CeNPs als ausgezeichnete Antioxidantien wirken, um oxidativen Stress bei der Behandlung von Augenerkrankungen zu reduzieren.Bisher wurden CeNPs in biomedizinischen Materialien zur vaskulären Hemmung und Behandlung der Degeneration von Photorezeptoren verwendet.90–92Diese anorganischen NPs sind jedoch nicht biologisch abbaubar, was zu einem potenziellen Problem der biologischen Toxizität führt.Es ist entscheidend, geeignete In-vitro- und In-vivo-Modelle zu entwickeln und/oder zu identifizieren, um die Toxizität dieser NPs zu bewerten.Polymermizellen sind Nanostrukturen, die aus Blockcopolymeren mit amphiphilen Eigenschaften gebildet werden.Der lipophile Teil umfasst einen Mizellenkern, der die hydrophoben Moleküle einkapselt, während der hydrophile Teil die äußere Oberfläche der Mizelle umfasst, um die Löslichkeit der Frachtmoleküle zu erhöhen und die Halbwertszeit der Therapeutika zu stabilisieren und zu verlängern.93 Darüber hinaus sind Polymermizellen biologisch abbaubar und biokompatibel, wodurch Nebenwirkungen verhindert werden.47 Gegenwärtig haben polymere Mizellen als ONS beträchtliches Interesse auf sich gezogen und bieten erhebliche Vorteile bei der okularen Verabreichung.Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die amphiphile Natur polymerer Micellen es ihnen ermöglicht, lipophile Epithel- und Endothelzellen der Hornhaut zu durchdringen, und dass sie auch eine hydrophile Matrix durchdringen können, wodurch die Wirkstoffpenetration gefördert und die Bioverfügbarkeit verbessert wird.94–96 Hinzu kommt die geringe Größe von polymeren Micellen Mizellen könnten den parazellulären Transport durch Bindehaut und Sklera verbessern, was zu höheren Wirkstoffspiegeln im intraokularen Gewebe und einem anhaltenden Effekt der Arzneimittelabgabe führt.97 Für die Gentherapie zeigte eine In-vitro-Studie eine verlängerte Genexpression nach subkonjunktivaler Injektion von polymeren Mizellen, die ein Reportergen enthalten.Darüber hinaus zeigte der Gentransfer in den subkonjunktivalen Raum durch polymere Mizellen eine signifikante Hemmung der CNV bei Mäusen.98 Wichtig ist, dass gezeigt wurde, dass polymere Mizellen in menschlichen Hornhautepithelzellen keine Zytotoxizität aufweisen.99 Aufgrund dieser oben genannten Vorteile wird angenommen, dass polymere Mizellen dies tun be safe ONS zur Behandlung von Hornhauterkrankungen.Nanoemulsionen bestehen aus Ölphase, Wasserphase, Emulgator und Coemulsion.Das Vorhandensein von oberflächenaktiven Inhaltsstoffen in Nanoemulsionen ermöglicht ein verbessertes Mischen von Tröpfchen in Nanogröße mit den präkornealen Bestandteilen und folglich eine stärkere Verteilung des Arzneimittels auf der Hornhaut.100 Mikroemulsionen sind isotrope, transparente und thermodynamisch stabile Mischungen aus Öl und Wasser in Nanogröße , Tensid und Cotensid.Die geringe Größe der Mikroemulsionen und das Vorhandensein von Tensiden unter den Komponenten verleihen Eigenschaften wie eine gute Gewebepermeabilität101 und eine Verbesserung der Löslichkeit und Stabilität des applizierten Medikaments.102 Dadurch wird eine zuverlässige Patientencompliance erreicht und die Anzahl der erforderlichen Verabreichungen täglich verringert. 103 Nanoemulsionen und Mikroemulsionen werden derzeit umfassend als ONS für die okulare Verabreichung untersucht, hauptsächlich an der Vorderseite des Auges.Die Eigenschaften von Nano- und Mikroemulsionen hängen von der Art und Zusammensetzung ihrer Bestandteile ab.Die Arbeit von Kalam zeigte, dass die optimierte Mikroemulsion eine gute Stabilität, eine bessere Haftung an der Hornhautoberfläche und eine gute Permeation von Gatifloxacin in die vordere Augenkammer aufwies, was zu einer zweifach höheren Gatifloxacin-Konzentration als bei der herkömmlichen Dosis führte.101Mikroemulsionen sind jedoch ungeeignet, wenn die therapeutischen Moleküle wasserlöslich oder unlöslich (löslich nicht in Wasser oder Öl) oder thermolabil sind oder wenn die therapeutischen Moleküle äußerlich transparent erscheinen.Darüber hinaus sind Mikroemulsionen im Gegensatz zu Liposomen für eine lang anhaltende Wirkstofffreisetzung ungeeignet.61Dendrimere sind sich wiederholende/einzelne Moleküle mit einer regelmäßig verzweigten Struktur, die viele Seitenketteneinheiten enthalten, die in einem sehr regelmäßigen Verzweigungsmuster angeordnet sind, typischerweise symmetrisch um einen zentralen Kern herum.Antioxidantien.Alle Rechte vorbehalten.Registriert in England und Wales.